Yeni Dərmanların Kəşfi

Aşağıdakı dialoq məni uzun illər boyu təqib edib. Dialoqun tərkibi zaman ötdükcə müəyyən qədər dəyişsə də, strukturu və mahiyyəti eyni olaraq qalır.

O: İndi sən farmakologiya oxuyub nə olacaqsan? “aptekçi”?

Mən: (farmakologiya haqda bacardığım qədər ətraflı məlumat vermək səyi nəticəsində əmələ gəlmiş bir neçə budağı olan, pis quraşdırılmış cümlə)

O: Əşi, bir dənə aptek açarsan Elmlərdə.

Mən: (etiraz xarakterli başlamış, kübarlıq xətrinə ya da biganəlikdən tamamlana bilməyən cümlə)

O (daha sonra): Mədə ağrısı üçün nə içsəm yaxşıdır?

Mən: Nə bilim, mədənin niyə ağrıdığını bilmirəm axı. Həkimə getsən yaxşı olar.

O: Bəs sən necə farmakoloqsan ki, bir dənə mədə ağrısı dərmanı bilmirsən? Özün də okeanın o tayında oxumusan.

Mən: Mənə başqa şeylər öyrədiblər də. Ümumiyyətlə, farmakoloqun işi deyil kiməsə dərman yazmaq, ya məsləhət görmək.

O: (müasir təhsilin birtərəfli olduğu haqda haqda uzun-uzadı monoloq. Sovet təhsilinə istinadlar.)

Mən: (farmakologiyanın nə olduğunu bir daha izah eləməyə çalışdığım ikinci cəhd və ya son çırpınışlar)

Bu səbəbdən də fürsətdən istifadə edib yazıya əczaçılığın farmakologiya ilə eyni şey olmadığını izah eləməklə başlayacağam.

Farmakoloqlar nəyi öyrənir?

Müxtəlif xəstəliklər, onların patologiyası, etiologiyası, müalicəsi üçün var olan dərmanlar, həmin dərmanların işləmə prinsipi, kəşfi, təmin edilməyən kliniki tələbatlar, bu sahələrdə gedən elmi tədqiqat, inkişaf elətdirilməkdə olan dərman kandidatları, yeni dərmanların kəşfi prosesi və s.

Əczaçılar nəyi öyrənir?

Əczaçılar dərman kəşf olunması prosesi ilə bir o qədər də yaxından tanış olmurlar. Bunun əvəzində isə işin kliniki tərəfini daha yaxşı bilirlər: həkimin qoyduğu diaqnoza əsasən dərman yazmaq, uyğun dozasını təyin eləmək və s.

Ümumiləşdirsək, deyə bilərik ki, farmakoloqlar dərmanın aptekə gəlib çatana qədər olan hekayəsi ilə maraqlanırlar, əczaçılar isə dərmanın aptekdən pasientə çatdırılmasında önəmli rol daşıyırlar.

Cəmiyyətimizin farmakologiya elmi ilə tanış olmamasının səbəbini ölkəmizdə bu sahədə hərhansı gözəgörünən elmi tədqiqatın getməməsi, daha da vacibi isə dərman kəşfi və istehsalı ilə məşğul olan yerli və ya xarici şirkətlərin mövcud olmaması olaraq görürəm. (Təbii ki, bütün böyük şirkətlərin satış mərkəzləri və regional ofisləri var, amma mən bunu nəzərdə tutmuram; söhbət tədqiqat laboratoriyalarından, zavodlardan gedir.) Farmakoloq ixtisası Azərbaycanda hal-hazırda qeyri-funksiyonaldır, buna görə də əczaçı, müəllim, həkim, mühəndis kimi daha təməl və klassik ixtisaslarla müqayisədə tanınmır. Lakin bu nəhəng sənayenin bir gün (xüsusilə də, neftdən gələn gəlirlərin yoxluğu şəraitində) Azərbaycanda da inkişaf edəcəyinə əminəm və buna görə də cəmiyyətdə olan informasiya qıtlığını doldurmaq və əsasən də gənc nəsili bu sahədəki kariyera potensialını görməyə həvəsləndirmək məqsədilə yazılmış bu yazılar seriyasının bir çoxlarına maraqlı olacağını düşünürəm.

Başlanğıc üçün isə yeni dərmanların necə ərsəyə gəlməsi və aptek piştaxtalarına çatana qədər keçilməli olan mərhələlər barədə yazmağın farmakologiya ilə ilkin tanışlıq üçün uyğun olduğu qənaətinə gəldim.

Yeni dərmanların kəşfi və inkişaf elətdirilməsi uzun, kompleks, bahalı və olduqca riskli bir prosesdir. Hal-hazırda bazarda olan hər hansı dərman üçün ortalama $2.6 milyard sərmaye və 12-24 il arası tədqiqat və inkişaf prosesinə ehtiyac olub ki, zaman ötdükcə bu rəqəmlər bir az da böyüməkdədir. Buna səbəb olaraq isə yeni dərmanların təhlükəsizliyini nizamlayan səlahiyyətli orqanların (regulatory authorities) hər keçən gün bu işə nəzarəti daha da ciddiləşdirməsi, və ya farmakoloji (bundan sonra “farma”) şirkətlərin patologiyası hələ də tam aydın olmayan daha da kompleks xəstəlikləri hədəfə almasını göstərmək olar.

Hər hansı dərman kəşfi haqqında düşünməyə başlamazdan əvvəl ən təməl şərtlər maraq dairəsində olan xəstəliyin necə yaranmasını başa düşmək və dolayısıyla bu prosesi əngəlləmək üçün molekulyar hədəf seçməkdir. Farma şirkətlər bu mərhələni adətən akademik aləmdəki partnyorları, universitetlərdə maliyyələşdirdikləri tədqiqat qrupları vasitəsilə həyata keçirirlər. Bu nöqtədə hələ ki, hər şey fundamental elmi tədqiqat sayılır və xəstəlik haqqında əldə olunan tapıntılar mütəmadi olaraq elmi jurnallarda dərc edilir.

Xəstəliyin patologiyası bəlli olduqdan sonra həmin pato-mexanizmanın bir komponenti yeni dərman kəşfi üçün bioloji hədəf olaraq seçilir. Tutaq ki, hansısa xərçəng növündə xəyali ABC fermenti¹ xərçəng hüceyrələrinin sürətlə bölünməsinə və yaxınlıqdakı toxumanın xərçəng toxuması tərəfindən işğalına gətirib çıxarır. Bu zaman ABC fermenti molekulyar hədəf olaraq seçilir və farma şirkəti fermentin hədsiz hüceyrə bölünməsinə səbəb olan funksiyasının yeni dərmanla inhibisiyası məqsədi uğrunda tədqiqatlara başlayır.

Günün birində dərman halında satışa çıxa biləcək “sehirli” molekulların dizaynı və kəşfi missiyası isə struktural biologiya, biofizika, tibbi kimya və riyazi kimya kimi disiplinlərarası sahələrdə ixtisaslaşmış insanların təşkil etdiyi komandalar tərəfindən gerçəkləşdirilir. Maraq dairəsindəki fermentin quruluşu analiz olunur, həmin quruluşa bağlanma ehtimalı yüksək molekullar dizayn edilir (Şəkil 1).

Pre-kliniki tədqiqat

Bu cür dizayn prosesi bəzən on minlərlə mümkün kandidat ortaya çıxarır. Lakin, həmin kandidatlar yalnız bizim hədəfə aldığımız fermentə bağlanmalı, toksik olmamalı və hüceyrədəki digər proseslərlə təsirsiz ötüşməlidir. Dərman hədəfə aldığımız orqana, toxumaya və ən əsası təyin olunduğu fermentə gedib çatmalı və sonunda da bədəndən ekskresiya (ifraz) edilməlidir. Bunlardan əlavə, tədqiqatçılar artıq bu ilkin mərhələlərdən etibarən dərmanın xəstəyə hansı halda (iynə, tablet və s.) və hansı dozada verilə biləcəyini düşünməlidir. Bütün bu məsələlər öncə in vitro (yunanca: şüşə qabda), daha sonra isə heyvanlarda in vivo (yunanca: canlı mühitdə) tədqiq olunur. Pre-klinik təqdiqat mərhələsi adlanan bu mərhələnin başlıca məqsədləri ən yaxşı kandidatları seçmək və həmin kandidatların insanlar üzərində test edilə biləcəyini göstərməkdir. Bu dəlillər əldə olunduqdan sonra farma şirkət yerləşdiyi ölkədə təklif etdiyi yeni dərmanın insanlar üstündə test olunmaq icazəsini almaq üçün səlahiyyətli orqana (ABŞ-da FDA (Food and Drug Administration), Avropada EMA (European Medicines Agency)) müraciət edir. Bu müraciətdə dərmanın strukturu, işləmə mexanizmi, indiyə qədər aparılmış tədqiqatların nəticələri, dərmanın səbəb ola biləcəyi yan effektlər və bir çox digər məlumatlar göstərilir. Səlahiyyətli orqanın nəznində xüsusi komissiya tədqiqatlarla tanış olur və hər hansı ciddi təhlükəsizlik qayğısının olmadığı halda klinik sınaqlara başlamaq üçün şirkətə icazə verir. Lakin, gələcəkdə hər hansı xoşagəlməz yan effekt və ya dərmana dözümsüzlük müşahidə olunarsa həmin orqan klinik sınaqları istənilən mərhələdə dayandıra bilər.

Bu nöqtədə farma şirkəti kandidat dərmanın tədqiqi və inkişafı üçün artıq təxmini $1 milyard xərcləmiş olur və təcrübəyə əsasən deyə bilərik ki, həmin kandidatin kliniki sınaqlardan keçib, satışa çıxa bilməsi üçün yalnız 12% ehtimal var (Şəkil 2).

I Faza klinik sınaqlar

Bu fazada adətən dərmanlar ilk dəfə olmaqla təxmini 100 nəfərlik tamamilə sağlam insanlar üzərində yoxlanılır. I Fazanın əsas məqsədi dərmanın hər hansı bir kəskin zəhərləyici effektinin olub-olmadığını müəyyən etməkdir. Bu tip ilkin mərhələ sınaqlarda iştirak edənlərə zəhərlənmə və digər xoşagəlməz hadisələrin baş vermə riskinin olduğu bildirilir və bu riski qəbullanmağın qarşılığında müəyyən məbləğ pul ilə kompensasiya edilirlər. I Fazanın sonunda tədqiqatçılar dərmanın bədəndə sorulması və ifrazının necə baş veridiyini, təhlükəsiz doza intervalını, mümkün yan effektləri və bunların əsasında kandidat dərmanın növbəti mərhələyə keçib-keçməyəcəyini təyin edirlər.

II Faza klinik sınaqlar

II Fazada klinik tədqiqatçılar dərmanı ilk dəfə əsas terapevtik hədəf olan pasient qrupu üzərində (~100-500 nəfər) test edirlər. Bu fazanın əsas məqsədi isə kandidat dərmanın xəstəliklə mübarizədə hər-hansı müsbət nəticə əldə edə bilməsini yoxlamaqdır. Bundan ötrü kandidat dərmanın effektivliyi plasebo (yalançı dərman) və varsa həmin xəstəlik üçün indiyə qədər istifadə olunan dərmanın effektivliyi ilə müqayisə olunur. Qənaətbəxş nəticələr əldə olunduğu təqdirdə, kandidat dərman növbəti mərhələyə addımlayır.

III Faza klinik sınaqlar

Bu mərhələdə kandidat dərman 1000-5000 arası sayda pasient üzərində test edilir və bu pasientlər mütəmadi olaraq bir neçə ölkədə və xeyli sayda fərqli tibbi mərkəzlər vasitəsilə nəzarətdə saxlanılırlar. Bu tədqiqatlardan sonra yeni dərmanın effektivliyi, təhlükəsizliyi və mənfəət/risk əlaqəliliyi haqqında statistik əhəmiyyətli nəticələr əldə olunur.

Səlahiyyətli orqanların baxışı və rəyi

Kliniki sınaqların nəticəsi dərmanın effektiv və təhlükəsiz olduğunu göstərərsə, farma şirkəti dərmanın satışa çıxa bilməsi üçün yerli səlahiyyətli orqanlara müraciət edir. Həmin orqanlarda əsasən alimlər, həkimlər və statistikaçılardan ibarət qrup kandidat dərmanın gələcəyi ilə bağlı qərar verir. Qərar müsbət olduğu təqdirdə şirkət dərmanın toplu istehsalına başlayır. Bundan əlavə, şirkət dərmanı digər ölkələrdə satışa çıxarmaq istəyirsə, həmin ölkələrdəki nizamlayıcı qurumlara eyni şəkildə müraciət etməli və satış icazəsini almalıdır. Bir neçə cümləyə yerləşdirdiyim bu prosedur isə əslində bəzən yüz minlərlə səhifəlik müraciət üçün gərəkli sənədlərin toplanması və həmin ölkəyə göndərilməsindən ibarətdir.

IV Faza kliniki sınaqlar

Dərmanın ölkədə satışı təsdiqləndikdən sonra belə farma şirkətlər dərmanın daha böyük kütlədə və daha fərqli populasiyalarda hansı təsirlərinin olacağını monitorinq etmək məcburiyyətindədirlər. Dərmanın uzun müddətli qəbulu və ya illər sonra səbəb ola biləcəyi problemlər adətən bu cür monitorinqlər sayəsində üzə çıxır. Hər hansı problem yaşandığı təqdirdə, hətta bu nöqtədə belə dərmanın satış icazəsi şirkətdən alına bilər.

Monitorinqlərin aparılmasının şirkət nöqteyi-nəzərdən üstünlüyü isə odur ki, bəzən yeni satışa çıxmış dərmanın başqa xəstəliklərdə terapevtik effekti olduğu və ya başqa hansısa dərmanla birlikdə qəbul edildikdə daha da güclü təsir göstərdiyi məlum olur. Bu halda şirkət öz dərmanının başqa dərmanla kombinasiya halında daha effektiv olduğunu yeni III Faza klinik sınaq təşkil edib göstərir və beləcə müəyyən müddət sonra eyni dərmanı başqa ad altında bir daha satışa çıxara bilir. Əks halda isə şirkətin kəşf elədiyi dərmanın patenti 20 ildən sonra başa çatır və həmin dərman çox ucuz qiymətə satılmağa başlayır ki, bu da şirkətin maddi maraqları çərçivəsində deyil.

İllərlə çəkən tədqiqat, on minlərlə kandidatın içindən seçilmiş bir dənə molekul, milyardlarla dollar sərmaye, dərmanın satış icazəsinin alınması və s. kimi əmək və risklərin qarşılığında farma şirkətlər öz gəlirliliyini qoruyub saxlamaq və daha da yeni dərmanların kəşfinə maliyyə yatıra bilmək üçün ərsəyə gətirdikləri dərmanlardan maksimum gəlir əldə etməyə çalışırlar.

Növbəti yazılarımızda da farmakoloji sənayənin iş prinsiplərinə daha yaxından nəzər salacaq, dərman kəşfi prosesində indiyədək qət edilən yolu gözdən keçirəcək, son illərdə baş tutmuş və ümumilikdə farma sənayesinin ən önəmli uğurları sayıla biləcək kəşflər və onların ərsəyə gəlmə hekayələri ilə tanış olacağıq. Bunlardan söz açarkən isə farmakologiya elminin maraq cəlb edən və bir farmakologiya tələbəsi olaraq bütün cəmiyyətin bu elm haqqında bilməli olduğunu düşündüyüm nüansları müzakirə edəcəyik.

Qeydlər

1. Ferment – Canlı hüceyrəni bir zavod olaraq düşünsək, fermentlər bu hüceyrədə biokimyəvi prosesləri aparan dəzgah və ya maşınlardır. Bəzən hüceyrədə fermentlər (dəzgahlar) mutasiyadan dolayı funksiyasını itirir və ya başqa bir funskiya qazanır ki, bu da bütün hüceyrənin (zavodun) işini korlayır. Buna görə də həmin dəzgahın işini dayandırmaq lazım gəlir və bu məqsədlə yeni molekullar dizayn edilir. Təmsilli şəkildə desək, uğurlu dərman hüceyrədə həmin dəzgahı tapmalı və dəzgahın səhv funksiyanı yerinə yetirən gözünü tutmalıdır.

Mənbələr

Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (2015, May 1). Biopharmaceutical Research and Development. Alınıb: http://www.phrma.org/sites/default/files/pdf/rd_brochure_022307.pdf

Tufts Center for the Study of Drug Development (2014, November 18). Cost to Develop and Win Marketing Approval for a New Drug Is $2.6 Billion. Alınıb: http://csdd.tufts.edu/news/complete_story/pr_tufts_csdd_2014_cost_study

Lombardino, J., & Lowe, J. (2004). A guide to drug discovery: The role of the medicinal chemist in drug discovery — then and now. Nature Reviews Drug Discovery Nat Rev Drug Discov, 853-862.

---

Rəsm əsəri: Həkim aptekdə xanımın nəbzinə baxır (1882). Emili Casals i Camps. yağlı boya.