Molekulyar genetika, sintetik biologiya və biotexnologiya kimi elm sahələrinin meydana gəlməsi tibb elminin inkişafına əvəzolunmaz töhfə vermiş, bir sıra xəstəliklərin müalicəsinin tapılmasına işıq tutmuş və həmin müalicə metodlarının dünya əhalisinə asan və ucuz şəkildə təqdim edilməsinə yol açmışdır. Bugün, insulinin istənilən şəkərli diabet xəstəsi üçün əlçatan olması məhz sintetik biologiya və biotexnologiyanın uğurlarından biridir. Ana bətnində olan körpənin bütün həyatı boyu hansı xəstəlikləri inkişaf etdirmə riskinin aşkarlanması, və yaxud da davamlı olaraq yenilənən, quş qripi, donuz qripi adı ilə qarşımıza çıxan qrip növlərinin sürətli öyrənilməsi və müalicə metodlarının işlənib hazırlanması da yenə müasir genetikanın inkişafına əsaslanır. Bu müasir elm sahələrinin yaranması xərçəng xəstəliyinin etiologiyası və biologiyasına da yeni yanaşmalar gətirmişdir. Bugün sizlərlə məhz həmin bu yanaşmaların fonunda xərçəngin inkişafına və biologiyasına nəzər salacağıq.
Uzun illərdir, xərçəng insanlığın qorxulu yuxusu olmağa davam edir. Bu ad son bir neçə qərinə ərzində, elmi jurnallarda, qəzetlərdə, televiziya və xəbər portallarında ən çox səslənən bir neçə xəstəliklərindən biri çevrilib. Yəqin ki, hər dəfə xərçənglə əlaqəli bir xəbər oxuduqda və ya bundan əziyyət çəkən insanla rastlaşdıqda özümüz-özümüzə başlıqdakı sualı veririk. İlk olaraq onu qeyd edək ki, xərçəng bir deyil, 200-dən artıq ayrı-ayrı xəstəliklər qrupunun ümumi adıdır. İnkişafı, müayinəsi və müalicəsi bir birindən fərqlənən bu xəstəlikləri birləşdirən ortaq tərəfləri kontrolsuz hüceyrə bölünməsi ilə müşayiət olunmasıdır. Biz bilirik ki, canlı orqanizmlər hüceyrə(lər)dən təşkil olunmuşdur və bu orqanizmlərin böyümə və inkişafı, hüceyrələrinin bölünməsi və proliferasiyası sayəsində baş verir. Bölünmə və proliferasiya kiçik görünən, lakin həyati əhəmiyyət daşıyan bir prosesdir və hər bir orqanizmdə bu prosesi idarə edən mürəkkəb mexanizm mövcuddur. Yuxarıda qeyd etdiyimiz kontrolsuz hüceyrə bölünməsi məhz həmin bu mürəkkəb mexanizmdə baş verən dəyişikliklərdən qaynaqlanır və müxtəlif xərçəng növlərinin yaranmasına yol açır. Müalicə olunmayan xərçənglər ciddi nəticələrə və ölümə gətirə bilir. Məsələn, 2015-ci ilin statistik nəticələrinə əsasən ABŞ-da xərçəngdən ölüm halları ölüm sıralamasına digər xəstəliklərlə müqayisədə ikinci yerdə durur. Bu sıralamada ürək xəstəliklərindən ölüm halları ilk pillədə dayanır (National Center for Health Statistics, 2016). Dünya Səhiyyə Təşkilatının hesabatlarına görə kişilər arasında ən çox yayılan xərçəng növləri ağciyər, prostat, qaraciyər, mədə və yoğun bağırsaq xərçəngi təşkil edir. Qadınlarda isə bu statistika süd vəzi, mədə, ağciyər və uşaqlıq boynu xərçəng növləri ilə əvəz olunur (Stewart & Wild, 2014).
Xərçəng necə başlayır?
Hüceyrələrin xərçəng hüceyrəsinə necə çevrilməsini öyrənmək üçün ilk öncə onların normal halda özlərini necə apardığını bilməmiz lazımdır. İnsan orqanizmi trilyonlarla canlı hüceyrələrdən təşkil olunmuşdur. Normal hüceyrələr böyüyür, bölünərək yeni hüceyrələrə başlanğıc verir və ölürlər. İnsan həyatının ilk illərində bu proses (normal hüceyrə bölünməsi) nisbətən sürətlə gedir və həmin individualın böyüməsini təmin edir. İnsan müəyyən yaşa çatdıqdan sonra, əksər hüceyrələr yalnız ehtiyac olduqda (ölmüş hüceyrələri əvəz etmək və ya zədələri bərpa etmək) bölünürlər. Bütün bu proseslər hüceyrədə regulyator genlər tərəfindən idarə olunur. Regulyator genlərin iki böyük qrupu ayırd olunur: tumor-supressor genlər və proto-onkogenlər1. Tumor-supressor genlərinin funksiyası hüceyrə bölünməsini əngəlləmək və hüceyrəni proqramlaşdırılmış ölümə, yəni, apoptoza yönləndirməkdən ibarətdir. Tumor-supressor genlərin bir altqrupu isə genetik stabilliyə nəzarət edən və böyük əhəmiyyətə malik olan DNT bərpaedici genləridir. Sonuncuların funksiyası DNT zəncirindəki defektləri müəyyən edib, onları bərpa etməkdən ibarətdir. Proto-onkogenlərin funksiyası isə tumor-supressorların əksinə olaraq hüceyrəni bölünməyə təşviq etmək və apoptozun qarşısını almaqdır. Bunların bir neçə alt qrupu müəyyən edilir: böyümə faktoru, böyümə faktoru reseptorları, serin/treonin protein kinazalar, qeyri-reseptor tirosin kinazalar, sitoplazmik proteinlər, transkripsiya faktorları və membran-əlaqəli guanin nukleotid birləşdirici proteinlər.
Bütün yuxarıda sadaladığımız gen qrupları öz funksiyalarını balanslaşdırılmış olaraq yerinə yetirir və hüceyrənin normal bölünmə və böyüməsini idarə edirlər. Əgər hüceyrə bölünməsini uzun bir yol kimi təsəvvür etsək o zaman həmin bu genlər yolun müxtəlif hissələrində yoxlama-keçid məntəqəsi qurmuş yol müfəttişləri olmuş olacaqlar (Şəkil 1).
İndi gəlin ümumi portreti görmək üçün fokus nöqtəmizə biraz daha uzaqdan baxaq. Yuxarıda dediyimiz genlərin özləri də başqa gen qruplarının məhsulları tərəfindən idarə olunurlar. Bunlara hüceyrə bölünmə tsiklini idarə edən kinazaları, epigenetik regulyasiyanı həyata keçirən polikomb qrup proteinlərini və kiçik ölçülü, kodlaşdırmayan RNT-ləri misal göstərmək olar. Gördüyümüz kimi, hüceyrələrimizin normal bölünmə və böyümə prosesini yerinə yetirməsi üçün fərqli-fərqli funksiyaları olan müxtəlif genlər şəbəkə halında fəaliyyət göstərirlər. Məhz həmin bu mürəkkəb genlər şəbəkəsinin istər biogenezisində, istərsə də funksiya mərhələsində baş vermiş və zamanında aradan qaldırılmamış defektləri – yəni mutasiyalar anormal hüceyrə bölünməsinə yol aça bilirlər. Hansı ki, bu da nəhayi olaraq xərçəngin başlanmasına gətirir.
Gəlin hüceyrə bölünməsi prosesində normal hüceyrə ilə xərçəng hüceyrəsi arasındakı fərqlərə sistemləşdirilmiş qarşılaşdırma şəklində baxaq:
- Normal hüceyrələr bölünmək üçün kənardan böyümə faktoru siqnalına ehtiyac duyurlar. Bu böyümə faktorlarının sintezi tumor-supressor genləri tərəfindən dayandırıldıqda hüceyrə bölünməsi də dayanır. Xərçəng hüceyrələri isə bu faktorlara ehtiyac duymadan bölünürlər. Yəni böyümə faktoru siqnalının olub-olmaması xərçəng hüceyrəsi üçün heç bir şey ifadə etmir. Çünki onlar özlərini toxumanın bir hissəsi kimi yox, müstəqil hüceyrələr kimi aparırlar.
- Normal hüceyrələrdə toxunmaya bağlı bölünmənin dayanması xarakteri mövcuddur. Yəni hüceyrələr zərurət olduqda hansısa boşluğu doldurmaq üçün bölünür və həmin hissə lazımi qədər hüceyrə ilə dolduqda bölünmə dayanır. Xərçəng hüceyrələri isə bu xüsusiyyətlərini itiriblər. Belə ki, onlar ətrafdakı hüceyrələrə toxunsalar belə, bölüməyə davam edib iri hüceyrə kütlələri əmələ gətirirlər.
- Normal hüceyrələr DNT-sində hər hansı bir zədə olduqda və ya hüceyrənin bölünmə tsiklində hər hansı bir defekt müşahidə edildikdə bölünməni dayandırır və özünü apoptoza uğradır. Xərçəng hüceyrələri isə heç bir defektə, mutasiyaya önəm vermədən bölünməyə davam edirlər və nəticə olaraq yaranmış yeni hüceyrələr anormal DNT-yə malik olurlar. Bu anormal hüceyrələr də öz növbəsində bölünüb çoxaldıqca şiş hüceyrələrində daha çox mutasiyanın toplanmasına yol açırlar.
- Normal hüceyrələr yaşlanır, ölür və yeni hüceyrələrlə əvəz olunurlar. Çünki bir normal hüceyrə təxminən 50 dəfəyə qədər bölünə bilir. Bu həmin hüceyrənin xromosomlarının limitli bölünə bilmə xüsusiyyəti ilə əlaqəlidir. Xromosomlar hər dəfə ikiləşib bölündükcə uc hissədə yerləşən telomerlər qısalmağa doğru gedir. Cavan hüceyrələrdə telomeraza enzimi bu qısalmış ucları bərpa edərək xromosomların bölünməyə davam etməsini təmin edir. Yaşlı hüceyrələrdə isə telomeraza enzimi yox dərəcəsindədir və bu da öz növbəsində xromosom ikiləşməsinin müəyyən bir həddə dayanmasına səbəb olur. Beləliklə yaşlı hüceyrə artıq bölünməyə davam etmir və apoptoza uğrayır. Xərçəng hüceyrələrində isə telomeraza enzimi davamlı olaraq aktivləşir və xromosomların dayanmadan ikiləşməsini, bununla da hüceyrənin kontrolsuz bölünməsini təmin edir.
Qısaca, bu və ya digər mutasiya səbəbindən yaranmış anormal hüceyrələr apoptoza uğramaq əvəzinə, kontrolsuz şəkildə böyüməyə və bölünməyə davam edərək şiş (tumor) əmələ gətirirlər. Amma bu heç də o demək deyil ki, bütün şişlər xərçəngə çevriləcəkdir. Xərçəng olmayan şişləri biz xoşxassəli şişlər adlandırırıq. Xərçəngə çevirməsə də, təbiidir ki, orqanizmdə anormal olaraq yığılıb şiş əmələ gətirən hüceyrələr sağlamlıq problemlərinə yol aça bilir. Onlar ölçücə çox böyüyüb, ətraf toxuma və orqanlara təzyiq göstərə bilərlər. Lakin xərçəngdən fərqli olaraq xoşxassəli şişlər ətraf toxumaları “yoluxdurmurlar”. Bunlar çox-çox nadir hallarda həyati təhlükəli ola bilirlər. Bəzi şişlər isə elə mutant hüceyrələrdən təşkil olunur ki, bu hüceyrələr ətraf toxumalara, hətta uzaq orqanlara sirayət edə və orada yeni şişlər əmələ gətirə bilirlər. Bunlar da öz növbəsində bədxassəli şişlər və ya xərçəng adlanır.
Xərçəng necə yayılır?
Xərçəngin digər toxumalara nüfuz edib yayılmasına metastaz deyilir. Bunun üçün xərçəng hüceyrəsinin orqanizmin qan dövranına və ya limfa damarlarına yol tapması lazım gəlir. Yuxarıda qeyd etdik ki, xərçəng hüceyrələri özlərini toxumanın bir hissəsi kimi deyil, müstəqil hüceyrələr kimi aparırlar. Lakin onlar ilk başlarda qidalanmaq üçün hələ də toxumanın qan damar sisteminə ehtiyac duyurlar və özlərini müvafiq toxumaya gələn kapilyarlardan oksigen və qida maddələri ilə təmin edirlər. Bu şiş kütləsi böyüyüb çoxaldıqca, bir müddət sonra daxili tərəfdə qalan hissədə qida və oksigen çatışmazlığı başlayır və bu problemi aradan qaldırmaq üçün şişin daxilinə yeni qan damarları lazım gəlir. Bu proses angiogenez adlanır. Angiogenez zamanı şiş hüceyrələri böyümə faktoru siqnalları ötürməyə başlayır ki, bu siqnalı alan damar hüceyrələri həmin yönə doğru bölünüb çoxalsın və yeni kapilyarlar yaratsın (şəkil 2). Məhz angiogenezin nəticəsi olaraq əlavə qan kapilyarları ilə təmin olunan şiş hüceyrələri həm lazımi qida maddələrini və oksigeni alıb bölünə/böyüyə, həm də kapilyarlar vasitəsilə digər orqanlara sirayət edə bilirlər. Şiş hüceyrələrinin qan dövranı və limfa dövranı vasitəsilə digər toxumalara nüfuz etməsi metastaz adlandırılır. Qan dövranına qoşulmaq üçün şiş hüceyrələri kapilyar qan damarlarının divarından keçməli olurlar və bu sayədə digər toxumalara yol tapa bilirlər. İlkin yarandığı yerdən qan dövranı vasitəsilə hər hansı sağlam toxumaya keçib orada inkişaf etdikdə yeni yaranmış xərçəng hüceyrələri həmin normal toxumanı da sıxışdırıb sıradan çıxarır. Hansı orqan(lar)a metastaz etməsindən asılı olmayaraq xərçəng həmişə başladığı ilkin yerin adı ilə adlandırılır. Məsələn, yoğun bağırsaqda əmələ gəlib daha sonra qaraciyərə yayılmış xərçəng qaraciyər xərçəngi deyil, metastatik yoğun bağırsaq xərçəngi adlanır. Belə olan halda qaraciyərdən nümunə kimin götürülmüş olan hüceyrələr yoğun bağırsaqdakı xərçəng hüceyrələri ilə eyni biologiyaya malik olacaqdır.
Xərçəng növləri necə fərqləndirilir?
Şiş hüceyrələrinin böyüməsinin bir neçə mərhələsi ayırd edilir. İlkin mərhələ hiperplaziyadır ki, bu mərhələdə şiş kontrolsuz bölünmədən yaranan çoxlu sayda hüceyrələrdən ibarət olur. Hiperplaziya mərhələsinin hüceyrələri normal hüceyrələrə çox bənzər olurlar. İkinci mərhələ displaziya adlanır ki, bu mərhələdə hüceyrələr ilkin mərhələyə nisbətən daha çox bölünürlər və mikroskop altında baxdıqda artıq onlarda anormallıqlar müşahidə oluna bilir, lakin bu hələ imkan vermir ki, onları xərçəng hüceyrəsi adlandıraq. Üçüncü mərhələdə anormallıqlar daha da artır, hüceyrə elə hala gəlir ki, öz funksiyasını deyil, tamamilə başqa funksiya yerinə yetirməyə başlayır və toxuma boyu yayılırlar. Bu mərhələdəki şiş hüceyrələri anaplastik hüceyrələr adlanır və müvafiq toxumanın normal hüceyrələrinə demək olar ki, bənzəmirlər. Anaplastik hüceyrələr üçüncü mərhələdə hələ də yaranmış olduqları toxumanın hüdudları daxilində qalırlar. Ən sonuncu, dördüncü mərhələdə isə həmin bu hüceyrələr artıq metastaz etməyə və qan dövranına, digər toxumalara yayılmağa başlayırlar. Bu mərhələ xəstəliyin inkişafında ən ciddi mərhələ hesab olunur.
Hansı növ hüceyrədə yaranmasından asılı olaraq xərçəng 5 tipdə klassifikasiya edilir:
- Karsinoma – epitelial hüceyrə mənşəli olur. Yəni daxili və xarici orqanların üzərini örtən epitel toxumasından inkişaf edir. Xərçəng xəstəliklərinin böyük əksəriyyətini karsinomalar təşkil edir.
- Sarkoma – birləşdirici toxuma və əzələ toxuması mənşəli olur.
- Mieloma – antitel hazırlamaq üçün ixtisaslaşmış plazma hüceyrələrindən inkişaf edir.
- Limfoma – sümük iliyindən başlanğıc götürən limfa sistemi hüceyrələrindən inkişaf edir.
- Leykemiya – ağ qan hüceyrələri/leykositlərdən inkişaf edir.
Çox zaman xərçəngin genetik xəstəlik olub olmadığı haqqında müxtəlif mülahizələr eşidirik. Bəli, xərçəngin yaranmasına səbəb ola biləcək defektli DNT insana irsən valideynlərindən ötürülə bilər. Lakin məsələ ondadır ki, əksər hallarda xəstəliyə yol açan DNT zədələnmələri hüceyrə bölünməsi zamanı meydana çıxan səhvlərdən və ya ətraf təsirlərdən elə xəstəliyi olan individualın özündəcə formalaşır, yəni ona irsən ötürülmür. Hətta siqaret çəkmə, birbaşa günəş işığına məruz qalma kimi hallar da DNT zədələnməsinə və xərçəng başlanmasına gətirib çıxara bilir. Bununla bərabər hər ayrı xərçəng xəstəsində xəstəliyin dəqiq yaranma səbəbini bilmək çox nadir hallarda mümkün olur.
Onu da qeyd edək ki, fərqli xərçəng növləri özlərini müxtəlif şəkildə aparırlar. Məsələn ağciyər xərçəngi və dəri xərçəngi tamamilə fərqli xəstəliklərdir, onlar fərqli dərəcələrdə inkişaf edir və fərqli müalicələrə cavab verirlər. Bu səbəbdən xərçəng xəstələrinin məhz müvafiq xərçəng növünə fokuslanmış müalicəyə ehtiyacları vardır. Bununla yanaşı unutmayaq ki, hər individual xəstədə xərçəngin yaranma səbəbi də (hətta eyni xərçəng növü olsa belə) digərininkindən fərqli olur. Eləcə də, hər individual xəstənin orqanizmi eyni şəkildə təşkil olunmuş müalicəyə müxtəlif formada cavab verə bilir. Odur ki, burada düzgün müalicə üsulunun seçilməsində şəxsiləşdirilmiş tibb köməyimizə gələ bilər (Məhəmmədov, 2016).
Qeydlər
- Proto-onkogenlər mutasiyaya uğradıqdan sonra, yəni funksiyasını xərçəng yaranmasının lehinə istifadə etməyə başladıqda onkogenlər adlandırılırlar.
Mənbələr
Cristofanilli, M., Charnsangavej, C. & Hortobagyi, G.N. (2002). Angiogenesis modulation in cancer research: novel clinical approaches. Nature Reviews Drug Discovery. 1, 415-426.
Klenova, E. (2014) Concepts in the cellular origin of cancer, cancer stem cells (lecture notes). Essex University.
Klenova, E. (2014). Molecular mechanisms in tumourigenesis. “Cancer genes” oncogenes and tumour suppressor genes (lecture notes). Essex University.
Martinez, J.D., Parker, M.T., Fultz, K.E., Ignatenko, N.A. & Gerner, E.W. (2003). Molecular biology of cancer. In Abraham D.J. Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery. 6th edition. Chapter 1. pp. 1-50. John Wiley & Sons. Richmond, Virginia.
Məhəmmədov, E. (2016). Şəxsiləşdirilmiş Tibb. Elmi Spektr (1), 2.
National Center for Health Statistics. (2016). Center for Disease Control and Prevention. Health, United States, 2015: With special Feature on Racial and Ethnic Health Disparities.Hyattsville, MD.
O`Conor, C. (2008). Cell Division: Stages of Mitosis. Nature Educations. 1(1) 188.
Schulz, W.A. (2007). Molecular biology of human cancers. Chapter 1. An Introduction to Human Cancers. pp. 1-23. Springer. Dordrecht, The Netherlands.
Stewart, B.W. & Wild, C.P. World Cancer Report (2014). International Agency for Research on Cancer, World Health Organization. 3rd edition. WHO Press. Geneva, Switzerland.
Foto: Şəkildə İstanbulun Esenyurt rayonunun ortasında, aşağımərtəbəli, insan miqyasındakı binaların arasından tumor kimi çıxmış hündürmərtəbəli Star Towers görünür. İnsan bədənində olduğu kimi, şəhərlərdə də idarəetmədə gedən mutasiyalar, şəkildə görünən tipdən ciddi sağlamlıq problemlərinə gətirib çıxara bilir (Mənbə: Wikipedia)
