Sinir Sisteminin Təkamülü 1: Hərəkət Potensialları

İnsan beyni təbiətdə rastlanan ən mürəkkəb fenomenlərdən biri, bəlkə də birincisidir. Buna görə də, onun öyrənilməsi üçün müxtəlif elm sahələri fərqli metodlardan istifadə edir. Bioloji tədqiqatlar beynin işləyişində rol oynayan oyunçuları və bioloji mexanizmləri, nəzəri tədqiqatlar isə, bu mexanizmləri riyazi formada modelləşdirərək öyrənir. Hər yanaşma “beyin necə işləyir?” sualına özünəməxsus cavab verir və alınan cavablar beyin haqda ətraflı bir fikir yaratmağa icazə verir. Bu yolda ən vacib yanaşmalardan biri təkamül biologiyasından gəlir. Təkamül yanaşması, beyni təşkil edən mexanizm və quruluşların tarixinə, hansı şərtlərdə ortaya çıxdığına nəzər salaraq, onların niyə mövcud olduğunu başa salır. Müşahidə etdiyimiz neyral mexanizm və ya quruluş ilk yarananda canlının həyatda qalması və çoxalması üçün necə bir üstünlük verib? İnsan beyni bəzi xüsusiyyətlərinə görə başqa heyvan beyinlərindən fərqlənsə də, beynimizdəki bir çox mexanizmin bünövrəsi çox qədimdən atılıb. Qarşınızdakı yazıda neyronların ən vacib funksiyası olan hərəkət potensialı (HP) istehsalının tarixinə baxırıq. Burada haqqında danışdığım nəzəriyyə HP-nin tarixi ilə bağlı olsa da, fikrimcə, bey və sinir sisteminin mahiyyətcə necə bir sistem olduğu haqda da maraqlı baxış bucağı təklif edir.

---

Proloq

Canlı orqanizmlərin bütün mühüm problemləri elə təkhüceyrələri protozoylardaca həll olunmuş və insanda və ya digər çoxhüceyrəli heyvanlarda sadəcə təkmilləşdirilmişdir.

G.G. Simpson, Təkamülün Mənası (The Meaning of Evolution), 1941.

Yaşayan hər bir canlı özündə milyon illərin izini daşıyır. Əlinə bax: beş barmaqlı olmağının (əgər barmaqlarının hamısı yerindədirsə), dırnaqlarının, dərinin altındakı damarlarının, bir sözlə, səni təşkil edən hər şeyin özünəməxsus tarixi var. Zamanında bütün bu və başqa xüsusiyyətlər bizim əcdadlarımıza, onlarla eyni zamanda yaşayan, onlara böyük ölçüdə oxşayan, lakin müəyyən qədər fərqlənən canlılarla müqayisədə birbaşa və ya dolayı yolla üstünlük vermiş və bizim əcdadlarımızın yoldaşlarına nisbətən gələcək nəsilə daha artıq töhfə verməsinə gətirib çıxarmışdır. Yəni, içki dolu bir şənbə günü sonrası, isti bir yay səhərində bəzən güzgüdə tanıya belə bilmədiyin bədənin, əslində, milyon illik bir uğur hekayəsinin nəticəsidir. Dünyada mövcud olmuş bütün canlı növlərindən ~99%-nin artıq mövcud olmadığını nəzərə alsaq, sən sözün həqiqi mənasında seçilmişlərdənsən və mövcudiyyətinin özü bir möcüzədir! (alqış sədaları) Qaz verməyin də bir qədəri olmalıdır, yoldaş oxucu, özünə gəl, düş aşağı, çox şey eləmə.

Uzun təkamül prosesi ərzində, yeni növlər yarandıqca, ilkin dizayna müxtəlif yeniliklər gətirilmiş, bəzi mövcud xüsusiyyətlər dəyişdirilərək yeni məqsədlər üçün istifadə olunmuş və ya aradan qaldırılmışdır. İnsan beyni də təbiətdə mövcud olan quruluşlardan biri kimi, təkamül prosesinin məhsuludur. Sinir sistemini və insan beynini öyrənən neyroelm sahəsi inkişaf etdikcə insan beynini daha yaxşı başa düşməyə başlasaq da, qarşımızdakı divin belini yerə vurmaqdan hələ ki, çox uzağıq. Buna baxmayaraq, div mümkün olan hər istiqamətdən əhatəyə alınmış vəziyyətdədir: nəzəri fiziklər, kompüter alimləri, riyaziyyatçılar, kimyaçılar, statistikaçılar, dilçilər, filosoflar və nəhayət, bioloqlar bu döyüşdə tər axıtmaqdadırlar. Həqiqətən də, bu gün hansısa neyroelm institutuna getsən, orada çalışanların nə qədər fərqli sahələrdən gəldiyini görərsən. Bu yazıya gəldikdə isə, burada yuxarıda sadalanan döyüşçülərdən yalnız birinin, təkamül bioloqlarının, sözügedən divi—insan beynini—öyrənməkdə istifadə etdikləri yanaşmadan və bu yanaşmanın hərəkət potensiallarına (HP) tətbiq olunuşundan bəhs edəcəyəm.

İnsan beynini lifləri bir-birinə qarışmış qalın bir kəndir kimi təsəvvür etmək olar. Təkamül bioloqları onun necə işlədiyini başa düşmək üçün onu təşkil edən lifləri kəndir boyu izləyib, haradan gəldiklərini, digər liflərlə necə və niyə qarışdığını başa düşməyə çalışırlar. Daha elmi dillə desək, bu sahədə tədqiqat beynin hissələrinin və mexanizmlərinin təkamül prosesi zamanı nə vaxt, niyə və necə ortaya çıxdığını açıqlamağa yönəlib. Belə bir yanaşma onlara “niyə?” sualına özünəməxsus formada cavab verməyə imkan yaradır. Təxminən 2300 il əvvəl, Aristotel niyə sualına verilə biləcək cavabları dörd yerə ayırmışdır; Romain Brette (Görmə İnsitutu, Paris, Fransa) isə bu cavabları neyronlardakı HP istehsalı kontekstində müzakirə edir (1):

Effektiv səbəbi: Çünki, membran potensialı müəyyən astananı keçir ki, bu da sodium kanallarının açılmasına səbəb olur. Yəni, HP istehsalının səbəbi olaraq hüceyrədə baş verən proses zənciri göstərilir.

Material səbəbi: Çünki, neyronların sodium, potassium kanalları, membranlarının içində və çölündə fərqli miqdarda ionları var. Yəni, HP istehsalı prosesin baş verməsi üçün lazım olan oyunçularla açıqlanır.

Formal səbəbi: Çünki, bifurkasiyalı müsbət əks-əlaqə yaradan, qeyri-xətti, voltajdan asılı axım var. Bu cür açıqlama, prosesin mücərrəd təsviri olub, bu və ya digər material quruluşdan asılı deyil. Yəni, bu açıqlamadan yola çıxaraq prosesi kompüterdə, zülaldan sodium kanalları olmadan da təkrarlamaq və yaxud simulyasiya eləmək olar.

Məqsəd səbəbi: Bir-biriləri ilə əlaqə saxlamaq üçün. Yəni, HP istehsalı məfhumun funksiyası ilə açıqlanır. Niyə nəfəs alırıq? Oksigen əldə edib, enerji istehsal eləmək üçün. Stolun üstündə lampa niyə var? İşıq vermək üçün və s.

Əvvəlki yazımda HP-nin material və effektiv, bir qədər də, məqsəd səbəblərindən söz açmışdım (2). Fikrimcə, beyinə təkamül pəncərəsindən baxmaq onu təşkil edən quruluşların və mexanizmlərin məqsəd səbəblərini ortaya çıxarmaq üçün əvəzolunmazdır. Təbii ki, gəlinən nəticələrdə diqqətli olmaq da lazımdır, çünki, hər növün fərdləri fərqli şeylər etməyə uyğunlaşdığından, onların beyinləri arasında fundamental fərqliliklərin olması təəccüblü deyil. Məsələn, insan neyronların dendrit quruluşlarını makaka meymunu və siçanınkılarla qarşılaşdırıldıqda, insan neyronlarının quruluşca daha sadə canlılarınkının ancaq “böyüdülmüş” versiyası olmadığı müşahidə olunmuşdur (3). Yuxarıdakı kəndir bənzətməsində işarə etdiyim kimi, insan beynində milyon illərin təkamülünün izi qalsa da, quruluş və funksiyada insana xas xüsusiyyətlər də ortaya çıxmışdır. Buna görə də, insan beynini öyrənmək üçün təcrübə heyvanlarının beyinlərini öyrənmək kifayət etmir. Lakin, riyaziyyatçıların mürəkkəb bir məsələ ilə qarşılaşdıqları zaman etdikləri kimi, insan beynini də öyrənmək üçün məsələni sadələşdirib, sadə versiyanı həll etmək və yalnız bundan sonra daha mürəkkəb məsələləri həll etməyə çalışmaq lazımdır deyə düşünürəm. Qeyd etməliyəm ki, bu heç də hamı tərəfindən qəbul olunan yanaşma deyil, əksinə, neyroelm icmasında dərin qütbləşmə yaradan məsələlərdən biridir. Yusifovun (2016) haqqında danışdığı iri beyin tədqiqatı layihələri ilə bağlı olan tənqidi yanaşmalardan biri də məhz bu məsələyə diqqət yönəldir (4). Belə ki, bu layihələr nəzəriyyəni yox, çoxlu data yığmağı özlərinə prioritet seçdiklərindən, bir növü sözünü etdiyim mürəkkəbliyə birbaşa kəllə vururlar. Bəziləri bu kəllənin betona, bəziləri isə qaranlıq dənizlərin gözəlliklərinin gizləndiyi dərinliklərə vurulduğunu düşünür. Hansı yanaşmanın daha faydalı olduğunu indidən obyektiv olaraq demək çətindir, ona görə də, gəlin mühakiməni bir neçə il sonraya saxlayaq. İndi isə beyin işləyişinin təməlini təşkil edən hərəkət potensiallarının tarixinə nəzər salaq.

Səhnə 1: Kalsium

İştirak Edənlər

Kalsium (Ca2+)

Prebiyotik okean

Təkhüceyrəli əcdadlarınız

Yer üzündə həyat, dəqiq tərkibi haqda hələ də müxtəlif mülahizələr yürüdülən prebiyotik okeanda əmələ gəlmişdir. Həyatın yaranışı özü-özlüyündə maraqlı bir mövzu olduğundan və mövzuda ekspert olmadığımdan, o haqda burada söz açmayacağam. Lakin, əlimizdəki mövzuyla əlaqəli olaraq qeyd etməliyəm ki, son zamanlar irəli sürülən fikirlərə əsasən prebiyotik okean indiki okeanlardan fərqli olaraq əsasən qələvi tərkibli (aşağı kalsiumlu) olmuşdur ki, belə bir mühit həyat üçün lazımlı ünsürlərin ortaya çıxmasına imkan yaratmışdır (5-9). Kalsiumun az olduğu mühitdə əmələ gələn biokimyəvi reaksiya həlqələri və onların təşkil etdiyi canlılar, daha sonralar ətraf mühitlərində kalsium miqdarının artması ilə, kalsiumun hüceyrə içindəki miqdarını tənzimləmək üçün mexanizmlər inkişaf etdirmək məcburiyyətində qalmışdırlar. Buna səbəb, kalsiumun yüksək konsentrasiyasının hüceyrə üçün zəhərli olmasıdır; kalsiumun artıqlığı hüceyrənin içində zülal və nüklein turşularından ibarət həll olunmaz çöküntülərin yaranmasına gətirib çıxarır. Hüceyrə içindəki miqdarı diqqətlə idarə olunan kalsium, bakteriyalardan tutmuş bizə qədər bütün canlıların hüceyrələrində saysız-hesabsız əhəmiyyətli və həssas funksiyalara malikdir: hüceyrəiçi siqnal ötürmə yollarında, torbacıqların ifrazında, hərəkət zülallarının işləyişində və s. Yəni, bir sözlə, kalsium davamlı olaraq bir şeylər etməyə çalışan həmin dostunuzdur, amma hiperaktiv olduğundan, hərəkətini daim tənzimləmək, həddini aşanda tutub hüceyrə daxilindəki anbarlara basmaq lazım gəlir. Siyasiləşdirməyin zəhmət olmasa. Ən sevdiyin ion hansıdır sualına artıq cavabın var deyə düşünürəm, yoldaş oxucu. Kalsiumun canlılar üçün bu qədər əhəmiyyətli (və eyni zamanda yüksək miqdarda olanda, zəhərli) olmasının səbəbi kimyəvi xüsusiyyətlərinə görə bioloji molekullarla asanlıqla rabitəyə girməsidir. Bəs bütün bunların HP istehsalına nə dəxli var? O dəxli var ki, ilk əmələ gələn HP-lər əvvəlki yazıda söz etdiyim kimi, Na+ yox, məhz Ca2+ ionlarının hüceyrə içinə hərəkətinə görə əmələ gələn depolarizasiyadan ibarətdir. Bu mexanizm hələ də, bəzi təkhüceyrəli canlılarda müşahidə olunur. Hətta, insan neyronları belə ilk yarananda Ca2+ pikləri göstərir. Daha sonra neyronlar inkişaf edib akson buraxdıqca, bu Ca2+ HP-ləri Na HP-ləri ilə əvəzlənir. Buna baxmayaraq, əvvəlki yazıda (2) da qeyd etdiyim kimi, yetkin neyronlarda neyrotransmitterlərin hüceyrə xaricinə tökülməsi akson uclarında kalsiumun hüceyrə daxilinə hərəkət etməsi ilə bağlıdır.

Səhnə 2: Zədə

İştirak Edənlər

Kalsium (Ca2+)

Aktin-miyozin kompleksi

Təkhüceyrəli əcdadlarınız

HP-nin yaranması ilə bağlı ən maraqlı təkliflərdən biri Brunet və Arendt’ə (2015) aiddir; bu və növbəti səhnələrdə söhbət onların məqalələrində irəli sürdüyü fikirdən gedəcək.

İlkin canlılar getdikcə tərkibi dəyişən mühitə uyğunlaşmaq üçün daxili mühitlərini sabit saxlayaraq həyatda qalmaq yolunu seçmişlər. Yuxarıda da qeyd etdiyim səbəblərdən, müxtəlif coğrafi proseslər nəticəsində prebiyotik okeanda yavaş-yavaş artmaqda olan kalsiumun hüceyrənin sitoplazmasındakı miqdarını sabit saxlamaq lazım idi. Bütün canlılarda bu işi görəcək mexanizmlərin qorunub-saxlanması, bunun bizim və ilkin canlılar üçün nə qədər vacib bir şey olduğuna işarə edir. Bu mexanizmlərdən biri Ca2+ ATFazasıdır ki, bu zülal, hüceyrə membranında yerləşib, müəyyən enerji sərfiyyatı hesabına Ca2+ ionlarını hüceyrənin xaricinə deportasiya etməklə məsuldur. Bir digər mexanizm olan zədə reaksiyası isə, hüceyrə membranının yırtılması nəticəsində xaricdəki Ca2+ ionlarının içəri doluşmasının qarşısını almaq üçün müvafiq ərazi ətrafındakı hüceyrə skeletini təşkil edən aktin və miyozin zülallarının yığılıb, yırtılmış ərazini bağlamasıdır. Zülal həlqəsi yığıldıqdan sonra, Ca2+ ionlarının da iştirakı ilə, zədələnmiş membrana torbacıq göndərilir və göndərilmiş torbacıq membranla bitişərək, dəliyi qapayır. Brunet və Arendt’ə (2015) görə, neyron və əzələlərimizin işləyişində vacib rola malik HP-lər məhz bu zədə reaksiyasından təkamül edərək ortaya çıxmışdır. Zədə reaksiyası bütün hüceyrə divarı olmayan hüceyrələr (məsələn, bütün eukariotlar) üçün həyati vacib mexanizmdir və buna görə də, sözsüz ki, təkamül prosesində zədənin qarşısını almaq üçün mexanizmlərin yaranması üçün kifayət qədər təzyiq olmuşdur. Həddən artıq zəhərliliyi, hüceyrənin xaricində daha çox olması və nəhayət, aktin-miyozin zülallarının yığılmasında və torbacıqların membranla birləşməsində rol oynaması, kalsiumu mümkün zədə xəbərçisi rolu üçün ideal namizəd edir.

Təkamüldə növbəti mərhələ, dartılmağa həssas Ca2+ kanallarının yaranması idi ki, bu kanallar hüceyrə membranı zədələnməzdən əvvəl, hər hansısa kiçik bir dartılma nəticəsində açılıb, Ca2+ ionlarını içəri buraxır və hüceyrəyə çox zərər gəlmədən, cəld zədə reaksiyasının verilməsinə kömək edir. Canlılara baxdıqda görürük ki, doğrudan da, dartılmağa həssas olan TRP və Pieze zülal ailələrinin üzvlərinə bütün eukariotlarda rast gəlmək olur və bu züllalar kalsiuma qarşı keçiricidirlər (12-13). Bununla da, gələcəkdə sinir və əzələ sisteminə yol aça biləcək ən primitiv hərəki reaksiya sistemi üçün (amöbvari hərəkət) bütün lazımi tərkib hissələrimiz əlimizdədir, yoldaşlar! Dartılmağa həsas Ca2+ kanalları, hüceyrə membranının altında hərəki zülallar (aktin-miyozin), kalsiumun hüceyrə içində aşağı konsentrasiyası; azacıq bir dartılma nəticəsində, Ca2+ hüceyrəyə daxil olur, bunun nəticəsində hüceyrənin müvafiq hissəsi yığılır və zədənin qarşısı alınır (Şəkil 2). Yığılma hərəkət deməkdir, hərəkət isə yeni üfüqlər.

Səhnə 3: Hərəkət

İştirak Edənlər

Sililər və filagellalar

Xlamidomonada

Paramesium

Zədə reaksiyasının yaranması ilə canlılar hərəkətlərini mühitə uyğun olaraq daha birbaşa şəkildə tənzimləmə qabiliyyətlərinə yiyələnirlər. Təsvir etdiyimiz amöbvari hərəkət bir çox tək və çoxhüceyrəli canlıda müşahidə olunduğundan, Sonuncu Ortaq Eukariotik Əcdadımızın (SOEƏ) da bu xüsusiyyətə sahib olduğu düşünülür. Maraq üçün qeyd edə bilərik ki, insanın immun sistemində də amöbvari hərəkət edən leykositlər mövcuddur. Amöbvari hərəkət hüceyrənin səthlə təmasda olduğu hissəsində baş verdiyinə görə, onları yaratmaq üçün mesajı bütün hüceyrəyə yaymağa ehtiyac yoxdur. Orta məktəb biologiya dərsliklərindən tanıdığımız amöbdəki hərəkətin belə lokal depolarizasiya və Ca2+ axını ilə baş verdiyi bilinir (14-17). Lakin əgər yadınızdadırsa, HP-lərin “ya hər şey ya heç nə” prinsipi ilə işləyən, yəni, müəyyən astananı keçdikdən sonra stimuldan asılı olmayaraq eyni gücdə verilən reaksiya olduğunu demişdik. Bəlkə də deməmişdik, bilmirəm, yoldaş oxucu, amma sən çox şey eləmə yenə də.

Kompüter dili ilə desək, HP ikili sistemdir, o ancaq 1 və ya 0 ola bilir. HP yarandıqdan sonra hüceyrə boyu azalmadan ötürülür, halbuki, tədrici reaksiya məsafə qət etdikcə zəifləyir. Əgər tədrici reaksiya hərəkət üçün bəs edirdisə, ilk baxışdan o qədər də səmərəli bir mexanizm kimi görünməyən HP-lər nəyə görə yaranıb?

Brunet və Arendt (2015) sualın cavabını başqa hərəkət növündə axtarır. Belə ki, SOEƏ-nin eynilə aktin-miyozin kimi hüceyrə skeletinin tərkib hissəsi olan mikrotübül əsasında işləyən sililər və flagellaya malik olduğu təxmin edilir (18). HP-nin yaranması üçün vacib başqa bir faktor voltaja həssas kanalların yaranmasıdır. Bu kanallar yaxında baş verən depolarizasiya nəticəsində açılıb, həmin depolarizasiyanın daha sonrakı ərazilərə ötürülməsini təmin edir. Brunet və Arendt’in (2015) fikrincə, HP ilk olaraq flagella və sili hərəkətini tənzimləyən mexanizm olaraq ortaya çıxmışdır. Xlamidomonadanın flagellasının işləmə mexanizmində edilən müşahidələr bu ideyanı dəstəkləyir (19). Belə ki, bu təkhüceyrəli canlıda HP-lər ancaq flagellada müşahidə olunsa da, hüceyrənin geri qalan hissəsində tədrici reaksiya görülür. Flagellanın kökündə yerləşən dartılmaya həssas kanallar dartılmanı hiss edir (hissiyat), yaranan depolarizasiya flagella boyunca voltaja həssas kanalları açıb HP-nin ötürülməsinə və nəticədə flagellanın cəld hərəkət edib istiqaməti dəyişdirməsinə nail olur (hərəkət). Digər bir məşhur təkhüceyrəli canlı olan Paramesiumun isə flagellası olmasa da sililəri var və əsasən tədrici reaksiya vasitəsilə hərəkətini tənzimləkdən əlavə, HP də istehsal edə bilir. Güclü bir mexaniki qıcıq hüceyrədə HP istehsalına, sililərin istiqamət dəyişdirməsinə və qaçış reaksiyasına səbəb olur.

Epiloq

Gördüyümüz kimi, HP-nin yaranması birbaşa olaraq hərəkətə bağlı olsa da, onu “hə” və ya “yox” qərarını verən mexanizmi olaraq da görmək mümkündür. Paramesium və xlamidomonadada HP hüceyrənin bir bütün olaraq müəyyən vəziyyətə cavab verməsi üçün lazımdır. HP-nin canlının üzünə vurulmuş möhkəm bir yumruqdan sonra qaçmalı, yoxsa qalıb heç nə olmamış kimi davam etməli sualına cavab verə bilmək üçün yaranmış bir mexanizm olduğunu deyə bilərik. Yəqin ki, razılaşarsan ki, yumruqdan sonra yavaş-yavaş addımlayıb aradan çıxmağa çalışmaq o qədər də ağıllı fikir deyil.

Sinir sisteminin təkamülünü başa düşmək bəzi hissələri əlimizdə olmayan mürəkkəb bir pazlı yığmaq kimidir. Bu yazıda təqdim etdiyim mövqe əsasən iki müəllifin HP-lərin təkamülü ilə bağlı irəli sürdüyü fikirlərinə əsaslanır və əlavə etməliyəm ki, bu mövqe heç də oturuşmuş və hamı tərəfindən qəbul olunmuş deyil. Buna baxmayaraq, mənə görə müəlliflərin mövqeyi həddən artıq maraqlıdır və neyroelmdə məqsəd səbəbinin necə ola biləcəyini əla nümayiş etdirir. HP, habelə bütün sinir sistemi, hərəkətlə çox yaxından və birbaşa əlaqəlidir; bu, Paramesiumda daha aydın görünsə də, insan kimi mürəkkəb bir canlıda da mahiyyət etibarı ilə belədir. Heyvanlar aləmində sinir sisteminin təkamülü hərəkətin inkişafı ilə paralel getmişdir. Nə dediyimi daha yaxşı başa düşmək üçün bu videoya (youtu.be/qjv_7k_A5tM) mütləq baxmanızı tövsiyə edirəm. Sinir sistemi inkişaf etdikcə heyvanlar mühitləri ilə daha mürəkkəb şəkildə qarşılıqlı əlaqəyə girməyə başlamışlar. Əgər bu videoda göstərilən, ən primitiv heyvanlardan biri dəniz anemonu dənizin dibində oturub, arasıra dəniz ulduzundan yöndəmsiz şəkildə qaça bilirsə, saat ustaları yalın əlləri ilə saat kimi incə mexanizmləri düzəldəcək qədər narın hərəkətlər edə bilir. Hərəkətin inkişafı heyvana mühiti daha yaxşı anlamağa və ondakı resurslardan daha uğurlu şəkildə istifadə etməyə, yeni resurslar tapmağa imkan yaratmışdır ki, bu da heyvanların təkamülündə yanacaq rolu oynamışdır.

Mənbələr

1. Brette R. (2015). What is computational neuroscience? (XVI) What is an explanation?
2. Alışbəyli, Ə. (2016). Neyronların dili. Elmi Spektr (1) 2, 15-21.
3. Mohan, H., Verhoog, M. B., Doreswamy, K. K., Eyal, G., Aardse, R., Lodder, B. N., . . . Kock, C. P. (2015). Dendritic and Axonal Architecture of Individual Pyramidal Neurons across Layers of Adult Human Neocortex. Cerebral Cortex, 25 (12), 4839-4853.
4. Yusifov, R. (2016). Süni beyinlər. Elmi Spektr (1) 4, 5-13.
5. Kazmierczak, J., Kempe, S., & Kremer, B. (2013). Calcium in the Early Evolution of Living Systems: A Biohistorical Approach. Current Organic Chemistry, 17 (16), 1738-1750.
6. Russell, M. J. (2007). The Alkaline Solution to the Emergence of Life: Energy, Entropy and Early Evolution. Acta Biotheoretica, 55 (2), 133-179.
7. Hanczyc, M. M. (2003). Experimental Models of Primitive Cellular Compartments: Encapsulation, Growth, and Division. Science, 302 (5645), 618-622.
8. Shibuya, T., Komiya, T., Nakamura, K., Takai, K., & Maruyama, S. (2010). Highly alkaline, high-temperature hydrothermal fluids in the early Archean ocean. Precambrian Research, 182 (3), 230-238.
9. Ruiz-Bermejo, M., Rivas, L. A., Palacín, A., Menor-Salván, C., & Osuna-Esteban, S. (2010). Prebiotic Synthesis of Protobiopolymers Under Alkaline Ocean Conditions. Origins of Life and Evolution of Biospheres, 41 (4), 331-345.
10. Plattner, H., & Verkhratsky, A. (2013). Ca2+ signalling early in evolution – all but primitive. Journal of Cell Science, 126(10), 2141-2150.
11. Brunet, T., & Arendt, D. (2015). From damage response to action potentials: Early evolution of neural and contractile modules in stem eukaryotes. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences, 371(1685), 20150043.
12. Fernandez-Sanchez, M. E., Brunet, T., Röper, J. C., & Farge, E. (2015). Mechanotransduction’s Impact on Animal Development, Evolution, and Tumorigenesis. Annual Review of Cell and Developmental Biology, 31, 373-397.
13. Clapham, D. E., Runnels, L. W., & Strübing, C. (2001). The trp ion channel family. Nature Reviews Neuroscience Nat Rev Neurosci, 2(6), 387-396.
14. Bingley, M. S., & Thompson, C. M. (1962). Bioelectric potentials in relation to movement in amoebae. Journal of Theoretical Biology, 2(1), 16-32.
15. Nuccitelli, R, Poo, M. M., & Jaffe, L. F. (1977). Relations between ameboid movement and membrane-controlled electrical currents.The Journal of general physiology, 69(6), 743-763.
16. Gollnick, F., Meyer, R., & Stockem, W. (1991). Visualization and measurement of calcium transients in Amoeba proteus by fura-2 fluorescence. European journal of cell biology, 55(2), 262-271.
17. Taylor, D. L., Blinks, J. R., & Reynolds, G. (1980). Contractile basis of ameboid movement. VII. Aequorin luminescence during ameboid movement, endocytosis, and capping. The Journal of cell biology, 86(2), 599-607.
18. Mitchell, D. R. (2007). The evolution of eukaryotic cilia and flagella as motile and sensory organelles. In Eukaryotic Membranes and Cytoskeleton (pp. 130-140). Springer New York.
19. Fujiu, K., Nakayama, Y., Yanagisawa, A., Sokabe, M., & Yoshimura, K. (2009). Chlamydomonas CAV2 encodes a voltage-dependent calcium channel required for the flagellar waveform conversion. Current Biology, 19(2), 133-139.